במאמר הקודם על הקשר בין בלוטת התריס ומערכת העיכול ראינו שיש קשר בין מחלה אוטואימונית בבלוטת התריס ובעיות בקיבה שהרבה פעמים מתבטאות בתת חומציות בקיבה. כאשר חסרות חומצות קיבה, מעבר לכך שזה פוגע בעיכול החלבונים, יש השפעה נוספת – פתוגנים שנכנסים עם האוכל מצליחים לעבור את הקיבה ומתנחלים במעיים. במאמר זה נעסוק במצב של חוסר איזון באוכלוסיית חיידקי המעיים - דיסביוזה.
אוכלוסיית חיידקי המעיים
לפני שנתעמק במצבים של דיסביוזה, בואו נדבר קודם איך נראה מצב תקין של אוכלוסיית האורגניזמים במערכת העיכול, שנקראת בשפה המקצועית מיקרוביוטה. המיקרוביוטה של מערכת העיכול היא מערכת אקולוגית מורכבת שיש בה בעיקר חיידקים, אך גם וירוסים ואורגניזמים חד תאיים. ההערכה היא שאנו מכילים עשרה טריליון תאים חיידקיים, שזה פחות או יותר מספר התאים בגוף האדם [1]. בסך הכל, למעלה מ-3000 מיני חיידקים נמצאו עד היום בצואה אנושית [2], אם כי רק 1000 מהם אופיינו בתרבית, בעוד שהנותרים זוהו על ידי ריצוף גנטי [3]. אצל רוב האנשים יש כ-200 מינים שונים במערכת העיכול כאשר המינים משתנים מאדם לאדם, כך שלכל אדם יש חתימת אוכלוסיה מאוד אישית [4]. מאוכלוסיית החיידקים המגוונת הזו כ-30% נמצאו אצל כל הנבדקים, והם מהווים את מה שנקרא אוכלוסיית האורגניזמים המשותפת [5].
יש לנו מערכת יחסים סימביוטית עם חיידקי המעיים. מערכת העיכול מספקת להם בית גידול, והם בתורם פועלים עבורנו [6]:
עוזרים בפירוק המזון לחומרים שזמינים ודרושים לגוף (לדוגמה חומצות שומן קצרות שרשרת)
מייצרים ויטמינים, אנזימים ונוירוטרנסמיטורים (למשל ויטמין K וסרוטונין)
מפרקים את מיצי המרה ליצירת מיצי מרה משניים [7]
עוזרים לתחזק את מחסום המעי (intestinal barrier)
עוזרים לאיזון מערכת החיסון, מעודדים תאים לבנים אשר מפחיתים דלקת
עוזרים לשמור שפתוגנים לא יתרבו
תומכים חיידקים טובים אחרים – חיידקים מייצרים חומרים שמזינים אחרים
הכלי שיש בידינו לבחון את אוכלוסיית חיידקי המעיים היא בדיקה פונקציונאלית מקיפה של מערכת העיכול הנקראת GI Map. יש מספר מעבדות פרטיות שמציעות בדיקה כזו. אני מעדיפה את הבדיקה של מעבדת Diagnostic Solutions שזמינה בארץ דרך Wlab.
כיצד משפיעה התזונה על חיידקי המעי
בעשר השנים האחרונות, חיידקי המעי ותפקידם בבריאות ובחולי, הפך לנושא מחקר פופולרי בקרב המדענים. הם מצאו שהתזונה, ובפרט היחס בין אבות המזון, צריכת ירקות ופירות וצריכת סיבים תזונתיים, משפיעה בצורה משמעותית על הרכב אוכלוסיית החיידקים [8].
במעי שלנו יש שתי מערכות עיקריות של חיידקים: Bacteroidetes ו Firmicutes. בכל מערכה כזו יש אלפי מינים של חיידקים. תזונה עתירה במוצרים מהחי, כלומר הרבה חלבונים ושומן רווי, מעודדת את התרבות חיידקי מערכת ה Firmicutes, ואילו תזונה מבוססת צמחים ועתירה בסיבים מעודדת את התרבות חיידקי מערכת ה Bacteroidetes. מחקרים מצאו שאנשים שאצלם יחס החיידקים נוטה לכיוון חיידקי מערכת ה Firmicutes מתקשים לרדת במשקל ואף נוטים יותר לסבול מלחץ דם גבוה וסכרת סוג 2.
תזונה עתירה בסיבים תזונתיים מסיסים מעודדת את התרבות החיידקים הניזונים מסיבים אלה, בעיקר ממערכת ה Bacteroidetes. החיידקים מייצרים מהסיבים חומצות שומן קצרות שרשרת: ביוטרייט (butyrate), אצטייט (acetate), ופרופריאנייט (propionate). חומצות שומן אלה חשובות להזנה של תאי המעי והפחתת דלקת.
הבדיקה המקיפה של מערכת העיכול נותנת אינדיקציה לכמות החיידקים מכל מערכה והיחס ביניהם. להלן דוגמה לתוצאות בדיקה שכזו:
כיצד מתפתחת דיסביוזה?
דיסביוזה, כאמור, היא חוסר איזון במיקרוביום (אוכלוסיית האורגניזמים) במערכת העיכול, ובדרך כלל יש לה השפעה שלילית על הבריאות.
מעבר לתזונה שמשפיעה על הרכב אוכלוסיית החיידקים במעי ישנם גורמים נוספים שמשפיעים על בריאות המיקרוביום: תפוקת החומצה בקיבה, תפוקת המרה בכבד, שימוש בתרופות וחשיפה לרעלים.
תפוקת החומצה בקיבה
כאשר הקיבה לא מפיקה מספיק חומצה, אם בגלל שימוש בתרופות להפחתת חומציות מסוג PPI, או בגלל בעיה אחרת, התוצאה היא שאפקט החיטוי שיש לחומצה נחלש וחיידקים אופורטוניסטים ופתוגניים יכולים לחדור להמשך המעי. הם מתנחלים שם ומתחילים לגרום בעיות.
תפוקת המרה בכבד
הידע הרווח הוא שמיצי המרה משמשים לעיכול השומנים, אולם מחקרים יותר חדשים [9] מוצאים שיש סוגים שונים של מלחי מרה ולהם תפקידים רבים ומגוונים: הם מווסתים את ספיגת חומרי המזון, משפיעים על תפקוד המיטוכונדריה, מבססים ושומרים על הרכב קהילת החיידקים במעיים, משפיעים על יצירת או הרגעת תהליכים דלקתיים, ומשמשים כמולקולות איתות המווסתות את התיאבון ואת הומאוסטזיס האנרגיה.
כאשר הכבד עייף או שיש סטגנציה בכבד בגלל עומס של רעלים, יש פגיעה בייצור של מיצי המרה, וזה בתורו משפיע על אוכלוסיית חיידקי המעי.
נטילת אנטיביוטיקה
גורם נוסף שמשפיע לרעה על המיקרוביום הוא נטילת אנטיביוטיקה [10]. אפשר לחשוב על אוכלוסיית החיידקים הזו כמו על יער עד בג'ונגל. ככל שיש יותר מיני עצים וצמחים הג'ונגל יותר בריא וחיוני. כך גם חיידקי המעיים. ככל שהמגוון יותר גדול סביבת המעי יותר יציבה ובריאה. מבחינת חיידקי המעיים, לקחת שבוע אנטיביוטיקה משול לשריפת יער בה מושמד כל הג'נוגל. לוקח שנתיים לסביבה החיידקית להתאושש.
חשיפה לרעלים
חשיפה לרעלים שנמצאים במזון משפיעה לרעה על אוכלוסיית חיידקי המעי. רעלים אלה מקורם בשימוש בריסוסים בחקלאות או בתוספות שמכניסים למזון מעובד ומתועש. בפרט משפיע לרעה השימוש הנרחב בקוטל העשבים גלייפוסט [11], שמשתמשים בו בכל הגידולים המהונדסים גנטית, וגם כגורם מייבש לפני קציר דגנים. הגלייפוסט פוגע בחיידקים מועילים ודווקא סוגים מסוימים של פתוגנים עמידים בפניו.
שלוש דרגות של דיסביוזה
אפשר להגדיר שלושה שלבים או שלוש דרגות של הפרעה באוכלוסיית חיידקי המעיים ובתפקוד מערכת העיכול:
שלב 1: חוסר איזון באוכלוסיית החיידקים הנורמאלית
חוסר איזון של חיידקי המעי יכול לקרות באופן יחסית מהיר, בדרך כלל בגלל טיפול אנטיביוטי או תקופה שבה יש הרבה מחזורים של טיפול אנטיביוטי. אנטיביוטיקה מוחקת את אוכלוסיית החיידקים המועילים במעי.
חוסר איזון יכול להתפתח גם לאורך זמן, כאשר צורכים מוצרים שמקורם בגידולים שרוססו עם גלייפוסט: מוצרי קמח, סויה ותירס. שמן סויה וסירופ פרוקטוז שמיוצר מתירס נמצאים כמעט בכל המזונות המתועשים.
בבדיקה הפונקציונאלית המקיפה של המעי יש סעיף שמתייחס למצב אוכלוסיית החיידקים המועילים. להלן דוגמה לתוצאות בדיקה שמדגימות שלב זה:
שלב 2: חולשה בתפקוד העיכולי
לא כל מי שלוקח אנטיביוטיקה יסבול מדיסביוזה. אם התזונה סבירה ואיברי העיכול מתפקדים בצורה טובה, אוכלוסיית החיידקים תתאושש.
אולם, ההתאוששות תלויה בבית הגידול. חיידקי המעי המועילים זקוקים לסביבה שהמעי מספק כדי לשגשג. זה כולל כמות מספקת של מיצי מרה, כמות טובה של ריר ונוגדנים מסוג IgA ברירית הקיבה, כמות מספקת של אנזימי עיכול שמפרקים את המזון, וחיבורים הדוקים בין תאי דופן המעי (tight junction) שאינם מאפשרים חדירה של מולקולות גדולות.
אם אין תפוקה מספיקה של מיצי המרה אז עלולה להיות התרבות יתר של חיידקים במעי הדק, של חיידקים מועילים וגם של חיידקים אופורטוניסטים, שכן אחד התפקידים של מיצי המרה הוא להקשות על התרבות החיידקים בעיקר במעי הדק.
חיידקים מסוימים ניזונים מהריר שמיוצר ברירית המעי, ואם ייצור הריר אינו מספיק זה יפגע בהתפתחות של חיידקים אלה.
אם אין מספיק אנזימי עיכול המזון לא מתפרק כמו שצריך, ואז יהיו יותר מידי שיירי מזון בהמשך, דבר שמעודד התרבות של החיידקים הלא נכונים. מזון שלא התפרק עד הסוף יחד עם חיבורים מוחלשים בין תאי דופן המעי (מצב שנקרא מעי דליף) מאפשר למולקולות גדולות לחדור פנימה. מערכת החיסון מזהה את המולקולות האלה כגוף זר ומגבירה את התגובה החיסונית, דבר שמהווה טריגר למצבים דלקתיים או אוטואימוניים בגוף.
בבדיקה הפונקציונאלית המקיפה של המעי יש סעיף שמתייחס להימצאות חיידקים אופורטוניסטים. להלן דוגמה לתוצאות בדיקה שמדגימות שלב זה:
שלב 3: התנחלות של חיידקים פתוגניים, פטריות או פרזיטים
כאשר המעי מאותגר וממשיכים לצרוך מזונות שלא עוזרים לשפר את המצב, עלולים להתנחל במעי חיידקים פתוגניים, פטריות או פרזיטים. הסיכון לזה מוגבר כאשר יש חומציות נמוכה בקיבה.
בבדיקה הפונקציונאלית המקיפה של המעי יש סעיף שמתייחס להימצאות פרזיטים ופטריות. להלן דוגמה לתוצאות בדיקה שמדגימות שלב זה:
מה הקשר בין דיסביוזה ומחלה אוטואימונית בבלוטת התריס?
כאמור, בשני העשורים האחרונים, מאז שריצוף הגנום נהיה זול וזמין, המדענים החלו לחקור את המיקרוביוטה של המעי בעזרת הטכניקה הזו, ולהשוות את אוכלוסיית החיידקים בין אנשים בריאים ואנשים הסובלים מכל מיני מחלות. מה גילו? לא מפתיע שגילו שאוכלוסיית החיידקים שונה אצל אנשים חולים. מה אמרו חכמינו, הבריאות מתחילה במערכת העיכול...
מחקרים כאלה נעשו גם לגבי אנשים שסובלים ממחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס, השימוטו וגם גרייבס. ב 2021 פורסם מחקר סקירה ומֶטָא אנליזה שבחן את הנושא [12]. המחקר מצא שוני במיקרוביוטה מבחינת כמויות החיידקים והרכבם בין חולי השימוטו, חולי גרייבס, ואנשים בריאים.
אינדקס Chao1 שמצביע על עושר המגוון היה יותר גבוה אצל חולי השימוטו ויותר נמוך אצל חולי גרייבס. יתכן וממצא זה מצביע על התרבות יתר של חיידקים במעי אצל חולי השימוטו. לגבי הרכב האוכלוסיה, נמצא שהיחס בין חיידקי מערכת ה Firmicutes לחיידקי Bacteroidetes היה יותר נמוך אצל הנבדקים החולים. בנוסף אצל החולים היו יותר חיידקים פתוגניים וכמות נמוכה יותר של חיידקי Lactobacillus ו Bifidobacterium המועילים.
נשאלת השאלה מה בא קודם, הביצה או התרנגולת. האם השינויים באוכלוסיית המעי הם שגרמו למחלה בבלוטת התריס או שהם תוצאה שלה?
החוקרים מעלים השערות שונות ומתארים מנגנונים אפשריים בהם חיידקי המעיים משפיעים ומווסתים את מערכת החיסון בתוך המעי ומחוץ לו, ומשפיעים גם על שלמות הקשרים ההדוקים בין תאי דופן המעי. כאשר דופן המעי נפגע ויש אוכלוסיית חיידקים שמעוררת דלקת יתכן שיחדרו לגוף אנטיגנים (מולקולות) שדומים במבנה שלהם לחומרים שיש בבלוטת התריס, ומערכת החיסון תתקיף אותם וגם את הבלוטה.
אני מאמינה שיש כאן תהליך התדרדרות עם השפעה הדדית. ככל שהפגיעה בבלוטת התריס רבה יותר זה משפיע על מערכת העיכול וזה בתורו מעורר את מערכת החיסון, ששוב פוגע בבלוטת התריס, וכך המצב מתדרדר.
איך בודקים אם יש לי דיסביוזה?
בעת פרסום מאמר זה, עדיין אין בדיקה שמכוסה ע"י קופות החולים, שנותנת מידע מלא על מצב מערכת העיכול.
הבדיקות שכן זמינות הן:
בדיקת נשיפה ובדיקת צואה לחיידק הליקובקטור פיילורי
בדיקת תרבית צואה לגילוי חיידקים הגורמים לשילשולים
בדיקה מיקרוסקופית של הצואה לגילוי פרזיטים
כאמור למעלה, מעבדת Diagnostic Solutions בארה"ב מציעה בדיקה מקיפה של מערכת העיכול שנקראת GI-Map. בדיקה זו בוחנת:
חיידק הליקובקטור פיילורי כולל גורמי אלימות של החיידק
חיידקים פתוגנים
חיידקים מועילים
חיידקים אופורטוניסטים ומעוררי דלקת
פרזיטים
פטריות
מדדים לטיב עיכול חלבונים ושומנים (elastase, steatocrit)
מדדים לתפקוד החיסוני במערכת העיכול (IgA)
מדדים לדלקתיות במעי (קלפרוטקטין)
מדדים למעי דליף (זונולין)
דם סמוי
כדאי לעבוד עם מטפל שיודע לפענח את תוצאות הבדיקה ולתכנן פרוטוקול ריפוי הכולל תזונה, תוספים וצמחי מרפא שעוזרים להחזיר את האיזון למערכת העיכול.
המאמר הבא יעסוק בנושא שהזכרתי מספר פעמים במאמר הזה: מעי דליף.
מוזמנים ליצור קשר עימי להתיעצות לגבי האתגר שלכם. יעל שחם גפני
מקורות
Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016 Aug 19;14(8):e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533. PMID: 27541692; PMCID: PMC4991899.
Li J, Jia H, Cai X, Zhong H, Feng Q, Sunagawa S, Arumugam M, Kultima JR, Prifti E, Nielsen T, Juncker AS, Manichanh C, Chen B, Zhang W, Levenez F, Wang J, Xu X, Xiao L, Liang S, Zhang D, Zhang Z, Chen W, Zhao H, Al-Aama JY, Edris S, Yang H, Wang J, Hansen T, Nielsen HB, Brunak S, Kristiansen K, Guarner F, Pedersen O, Doré J, Ehrlich SD; MetaHIT Consortium; Bork P, Wang J; MetaHIT Consortium. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol. 2014 Aug;32(8):834-41. doi: 10.1038/nbt.2942. Epub 2014 Jul 6. PMID: 24997786.
Rajilić-Stojanović M, de Vos WM. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev. 2014 Sep;38(5):996-1047. doi: 10.1111/1574-6976.12075. Epub 2014 Jun 27. PMID: 24861948; PMCID: PMC4262072.
Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, Clemente JC, Knight R, Heath AC, Leibel RL, Rosenbaum M, Gordon JI. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013 Jul 5;341(6141):1237439. doi: 10.1126/science.1237439. PMID: 23828941; PMCID: PMC3791589.
Salonen A, Salojärvi J, Lahti L, de Vos WM. The adult intestinal core microbiota is determined by analysis depth and health status. Clin Microbiol Infect. 2012 Jul;18 Suppl 4:16-20. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03855.x. PMID: 22647042.
Hiippala K, Jouhten H, Ronkainen A, Hartikainen A, Kainulainen V, Jalanka J, Satokari R. The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation. Nutrients. 2018 Jul 29;10(8):988. doi: 10.3390/nu10080988. PMID: 30060606; PMCID: PMC6116138.
Cai J, Rimal B, Jiang C, Chiang JYL, Patterson AD. Bile acid metabolism and signaling, the microbiota, and metabolic disease. Pharmacol Ther. 2022 Sep;237:108238. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108238. Epub 2022 Jul 2. PMID: 35792223.
Beam A, Clinger E, Hao L. Effect of Diet and Dietary Components on the Composition of the Gut Microbiota. Nutrients. 2021 Aug 15;13(8):2795. doi: 10.3390/nu13082795. PMID: 34444955; PMCID: PMC8398149.
Mohanty I, Allaband C, Mannochio-Russo H, El Abiead Y, Hagey LR, Knight R, Dorrestein PC. The changing metabolic landscape of bile acids - keys to metabolism and immune regulation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Apr 4. doi: 10.1038/s41575-024-00914-3. Epub ahead of print. PMID: 38575682.
Ramirez J, Guarner F, Bustos Fernandez L, Maruy A, Sdepanian VL, Cohen H. Antibiotics as Major Disruptors of Gut Microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Nov 24;10:572912. doi: 10.3389/fcimb.2020.572912. PMID: 33330122; PMCID: PMC7732679.
Rueda-Ruzafa L, Cruz F, Roman P, Cardona D. Gut microbiota and neurological effects of glyphosate. Neurotoxicology. 2019 Dec;75:1-8. doi: 10.1016/j.neuro.2019.08.006. Epub 2019 Aug 20. PMID: 31442459.
Gong B, Wang C, Meng F, Wang H, Song B, Yang Y, Shan Z. Association Between Gut Microbiota and Autoimmune Thyroid Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 17;12:774362. doi: 10.3389/fendo.2021.774362. PMID: 34867823; PMCID: PMC8635774.