הקשר בין מעי דליף ומחלות אוטואימוניות

אם הייתם שואלים רופא גסטרו קונבנציונאלי על מעי דליף לפני כמה שנים, סביר להניח שהייתם נתקלים במבט סלחני והסבר מדוע אין דבר כזה.

היום יש כבר יותר מודעות לנושא בעקבות עושר של מחקרים שבוחנים את התופעה.

מה זה מעי דליף?

חשבתם פעם איך בעצם נספגים חומרי המזון במעי? איך המעי בוחר מתוך כל מה שאכלנו את מה שהגוף צריך ומונע ממה שלא צריך לחדור?

המנגנון שמאפשר מעבר סלקטיבי של חומרים לתוך הגוף נקרא מחסום המעי (intestinal barrier). הוא כולל שלושה סוגים של מחסום:

מחסום פיסי או מבני: הדופן הפנימי של המעי מורכב משכבה אחת של תאי אפיתל (תאי אפיתל מרכיבים גם את העור). לכל תא יש את הדופן שלו והתאים "מחזיקים ידיים" ככה שהם נשארים צמודים זה לזה ואין אפשרות למעבר של מולקולות גדולות ביניהם. החזקת הידיים הזו נקראת בשפה המקצועית קשרים הדוקים (Tight junction). שכבת תאי האפיתל מכוסה בריר שמופרש כל הזמן מתאים מיוחדים שנמצאים בה. הריר מקשה על חיידקים להיצמד לשכבת תאי האפיתל.

מחסום ביוכימי: כדי למנוע הצמדות של חיידקים לדופן המעי וחדירה שלהם לתוך הגוף יש בדופן המעי סוג מיוחד של תאים שמפרישים חומרים אנטי בקטריאליים הנקראים פפטידים נוגדי חיידקים.

מחסום חיסוני: מתחת לשכבת תאי האפיתל יש רקמה לימפתית הכוללת צינורות לימפה וקשריות קטנטנות שבהן נמצאים תאים לבנים של מערכת החיסון. התאים האלה מזהים חומרים זרים או חיידקים, ומנטרלים אותם, ואם יש צורך מפעילים נגדם תגובה חיסונית שכוללת ייצור נוגדנים נגד אותו חומר.

אם יש כל כך הרבה מנגנונים לחסום חדירה של חומרים דרך דופן המעי, איך בכל זאת נכנסים אבות המזון, הויטמינים והמינרלים? חומרי המזון הרצויים יכולים לעבור בשני אופנים: בין התאים או דרך התאים. הקשרים ההדוקים אינם הרמטיים והם מאפשרים פעפוע של מולקולות קטנות כמו מים ומלחים המומסים במים. אבות המזון עוברים דרך שערים מיוחדים בתאים, שמתפקדים כמו דלת מסתובבת שרק חומר רצוי יכול להפעיל אותה.

האיור הבא ממחיש את מחסום המעי על שלושת הרבדים שבו.

מעי דליף (leaky gut) או בשם היותר מקצועי חדירות המעי (intestinal permeability), קורים כאשר מחסום המעי והקשרים ההדוקים נחלשים או מתרופפים. כשזה קורה, חומרי מזון שלא התפרקו עד הסוף וגם חיידקים יכולים לחדור במרווחים שבין התאים לתוך הרקמה של המעי, ומשם לזרם הדם ולשאר הגוף. חדירה של חיידקים ומולקולות חלבון גדולות לגוף גורמת להפעלה ועירור של מערכת החיסון שנחלצת להילחם בגופים הזרים הללו.

לאיזה תופעות גורם מעי דליף?

להרבה אנשים יש דרגות שונות של מעי דליף, אבל לא אצל כולם מתפתחים תסמינים ומצבי חולי. תסמינים מופיעים כאשר בנוסף למעי דליף יש מספר גורמים נוספים:

1. איכות פירוק המזון. אם מיצי העיכול חזקים ומצליחים לפרק היטב את המזון, יש פחות סיכוי שיחדרו דרך המעי מולקולות מזון שלא התפרקו עד הסוף. אם לעומת זאת יש תת חומציות בקיבה, או כמות לא מספיקה של מיצי לבלב המכילים אנזימים מפרקי חלבונים, הסיכוי שיחדרו מולקולות חלבון גדולות דרך מעי דליף גובר. מערכת החיסון מזהה את המולקולות האלה כגוף זר ומפתחת נגדם נוגדנים. כשזה קורה מתחילות להתפתח רגישויות למזון.

2. דיסביוזה והימצאות של חיידקים מזיקים. החיידקים שנמצאים במעי מפרישים חומרים שונים שחלקם מזיקים לגוף ונקראים אנדוטוקסינים (endotoxins). יש משפחה של חומרים כאלה שנקראים ליפו-פולי-סכרידים או בקיצור LPS. כאשר בנוסף לדיסביוזה יש גם מעי דליף החומרים האלה חודרים לגוף ומפעילים את התגובה החיסונית המולדת באמצעות קולטני TLR4, וגורמים למצב של דלקת כרונית בגוף.

מאמר סקר שיצא במרץ השנה בוחן את הקשר בין חיידקי המעיים, מעי דליף ומצבי חולי הקשורים לדלקת במערכות הגוף [4]. לחיידקי המעי יש אינטראקציה עם מערכת החיסון. יש חיידקים שמשפעלים חומרים מגבירי דלקת ויש חיידקים שמשפעלים חומרים מעכבי דלקת. כאשר יש דיסביוזה ועודף של חיידקים שמעוררים את מערכת החיסון ליצור דלקת, ותוצרי החיידקים האלה מצליחים לחדור את מחסום המעי התוצאה היא מצבי דלקת בכל מיני מקומות בגוף.

מחלות דלקתיות של המעי

מחלות דלקתיות של המעי, בראשי תיבות באנגלית IBD, כוללות קוליטיס וקרוהן. מחקרי מעקב מצאו שאצל חולים אלה יש מצב של מעי דליף שנים לפני שמתחילים להרגיש תסמינים. כמו כן מצאו שהם סובלים מדיסביוזה.

כבד שומני ומחלות של הכבד

מחקרים מצאו שאצל אנשים הסובלים מכבד שומני יש שוני באוכלוסיית החיידקים יחסית לאנשים בריאים, וכן חדירות המעי אצלם יותר גדולה. החוקרים משערים שתוצרים של חיידקים כולל LPS מגיעים לכבד דרך וריד שער הכבד, ושם הם גורמים לתהליכים דלקתיים שפוגעים ברקמה של הכבד.

תנגודת אינסולין וסכרת

סכרת סוג 2 היא מגפה בעולם המערבי. חוקרים גילו שיש מתאם בין הפרעות במחסום המעי, דיסביוזה וסכרת. מסתבר שה LPS יכול לחסום את קולטני האינסולין ובכך להוות גורם לתנגודת אינסולין. מצד שני רמה גבוהה של סוכר בדם מגבירה את עבירות המעי. ככה שהמצב הזה יוצר ספירלה יורדת בה המצב הולך ומידרדר.

מחלות לב

מחקרים שונים מצאו שהסיכון לטרשת עורקים עולה משמעותית בחולים עם ריכוזי LPS גבוהים. דבר זה הודגם גם במחקרים על בני אדם וגם בחיות מעבדה [5].

תסמינים רגשיים וקוגנטיביים

תחום נוסף שנחקר בהקשר של דיסביוזה וחדירות המעי הוא ההשפעה על המוח. מחקרים מצאו שברגע ש LPS חודר לגוף ולזרם הדם הוא יכול גם לחצות את מחסום הדם מוח, לחדור לתוך המוח ולגרום לדלקת. מצב דלקתי במוח קשור למגוון גדול מאוד של בעיות מוחיות, מאלצהיימר ועד לדיכאון וחרדות [6]. מחקר משנת 2000 מצא שכאשר מזריקים LPS לגברים בריאים הם חווים דיכאון, חרדה ופגיעה בזכרון [7].

מחלות אוטואימוניות

בבלוג הזה אני מתמקדת במחלות אוטואימוניות וספציפית במחלת ההשימוטו של בלוטת התריס, ואכן למעי דליף יש השפעה גם על מחלות אוטואימוניות.

הרופא והחוקר אלסיו פאסנו שתחום התמחותו הוא גסטרואנטרולוגיה של ילדים, הוביל את המחקר אשר זיהה את החלבון זונולין שמווסת את הקשרים ההדוקים (Tight Junctions) בין התאים במעי [8]. הוא המשיך וחקר את הקשר בין חדירות המעי ומערכת החיסון והצביע על כך שלקשרים ההדוקים יש תפקיד חשוב בחשיפת מערכת החיסון לחומרים (אנטיגנים) שונים ולפיתוח סבילות (Tolerance). כאשר מנגנון הלמידה הזה של מערכת החיסון משתבש, עלולה להתפתח אי סבילות למזונות, או אי סבילות לחלבונים עצמיים, שזו למעשה מחלה אוטואימונית. החומר זונולין משחק תפקיד מרכזי בתהליכי הלמידה והאיזון הללו. החוקרים גילו שרמות הזונולין מושפעות מהמצאות של חיידקים במעי הדק, ומגליאדין, חלבון ממשפחת הגלוטן. לרגישות לגליאדין יש גורמים גנטיים, כלומר אצל אנשים מסוימים חשיפה לגלוטן תגרום לייצור מוגבר של זונולין יחסית לאנשים אחרים שאין להם נטיה גנטית כזו [9,10].

המחלות האוטואימוניות הראשונות שקיבלו את תשומת לב החוקרים בהקשר של מעי דליף ודיסביוזה הן: זאבת אריתמטית מערכתית, סוכרת מסוג 1 וטרשת נפוצה. נמצא קשר אפשרי של סיבה ותוצאה בין אוכלוסיית חיידקי המעי לבין התחלה או החמרה של מחלות אוטואימוניות אלה [11].

ומה לגבי השימוטו?

בשנת 2012 המחקר בתחום זה היה בחיתוליו [12]. מחקר משנת 2021 בברזיל זיהה ריכוזי זונולין מוגברים אצל חולי השימוטו יחסית לקבוצת הביקורת, דבר המצביע על חדירות מוגברת של המעי אצל חולים אלה [13]. מחקר מטורקיה משנת 2022 מצא ממצאים דומים [14], ואילו מחקר מבולגריה משנת 2021 לא מצא קשר משמעותי [15].

הקשר בין גלוטן, מעי דליף והשימוטו

כמטפלים אנחנו יודעים שדיאטה של המנעות מגלוטן הרבה פעמים משפרת את מצבם של חולי השימוטו, גם מבחינת ההרגשה וגם מבחינת תוצאות בדיקות הדם של נוגדני ה TPO.

המחקרים של אלסיו פסאנו הראו שגלוטן מגביר את הפקת הזונולין ועל כן מגביר את חדירות המעי, דבר שמאפשר לחלבונים זרים לחדור למחזור הדם וזה בתורו מעורר את מערכת החיסון.

מאמר סקר משנת 2022 [16] בחן את הקשר בין מחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס ומחלת הצליאק הקשורה לאי סבילות לגלוטן. המחקר מצא שיש פרמטרים גנטיים דומים אצל חולים בשתי המחלות, וכמו כן ההיארעות של מחלת הצליאק בקרב חולי השימוטו גבוהה מהממוצע באוכלוסיה. ישנם גם מחקרים שמצביעים על שיפור במצבם של חולים בשתי המחלות בעקבות דיאטה של המנעות מגלוטן, אולם יש מחקרים שלא איששו ממצא כזה.

איך אדע אם יש לי מעי דליף?

בחלק זה אסקור את השיטות למדוד את מידת חדירות המעי. אתאר שיטות מעבדה שונות שפותחו במחקר, שיטות שמומלצות לרופאים לשימוש קליני, ומעבדות בחול שיש להן בדיקות לכך. לצערי עד כמה שידוע לי בארץ הבדיקות האלה עדיין לא זמינות דרך קופות החולים.

למי שפחות מתעניין ורוצה רק את השורה התחתונה, הבדיקה היחידה שמוכרת לי אשר נותנת אינדיקציה כלשהי לגבי מעי דליף זו בדיקה פונקציונאלית מקיפה של מערכת העיכול הנקראת GI Map אשר מוסיפים לה את מדד הזונולין (Zonulin). הרחבתי על בדיקה זו במאמר זה.

שיטות בהן השתמשו חוקרים לבדיקת חדירות המעי אצל נבדקים חיים הן [17]:

בדיקות שתן

בדיקות בהן שותים חומרים המומסים במים ובודקים את תוצרי ההפרשה בשתן [18]. החומרים שהשתמשו בהם היו סוכרים קטנים, למשל מניטול, וסוכרים יותר גדולים, למשל לקטולוז. סוכרים בגדלים שונים חודרים בחלקים שונים של המעי וכך אפשר לבחון את החדירות באזורים שונים. היתה תקופה שבה רופאים השתמשו בבדיקה זו קלינית.

בדיקות דם

חומרים שהוצע למדוד בדם הם: זונולין, I-FABP חלבון קושר חומצות שומן, LPB, LPS חלבון קושר LPS.

בדיקות צואה

החומרים הבאים משמשים לבחינת עבירות המעי ורמת הדלקת אצת חולים במחלות דלקתיות של המעי:

AAT, myeloperoxidase, calprotectin.

בדיקות שמשתמשים בהם קלינית

מחקר משנת 2021 [20] בחן מספר סמנים לחדירות המעי בקרב שתי קבוצות: אנשים בעלי עודף משקל וקבוצת ביקורת. הסמנים נבחנו אל מול בדיקת הפרשה בשתן של מניטול ולקטולוז. המדדים שנבחנו:

1. אלבומין בצואה. אלבומין הוא חלבון שמצוי בדם. כאשר מחסום המעי פגוע מולקולות של אלבומין יכולות לנדוד מהדם החוצה דרך דופן המעי אל הנוזל שעובר במעי. מדידה של רמת האלבומין בצואה עשויה לתת אינדיקציה לחדירות המעי.

2. חלבון קושר ליפופוליסכריד (LPB) בסרום. LPB הוא חלבון שמופק בגוף כאשר יש כמות חריגה של LPS. כאמור למעלה, LPS הוא חומר שנמצא בדופן התא של חיידקים גרם שליליים במעי והוא יכול לחדור לזרם הדם אם מחסום המעי נפגע.

3. זונולין (Zonulin) בדם או בצואה. זונולין הוא חלבון שמווסת את הקשרים ההדוקים בין תאי דופן המעי, לכן הוא נחשב מדד טוב לכימות חדירות המעי.

4. חלבון קושר חומצות שומן (I-FABP) בדם. חלבון זה משחק תפקיד חשוב בספיגת חומצות שומן במעי. במצב תקין יש כמויות מאוד קטנות ממנו בדם. על כן אם מוצאים כמות גדולה זה יכול להעיד על חדירות המעי.

5. קלפרוטקטין (Calprotecin) בצואה. חומר זה מופרש ע"י תאים לבנים כחלק מהתגובה הדלקתית. כאשר יש מצב דלקתי במעי זה מגביר את חדירות המעי, על כן מידת הקלפרוטקטין בצואה יכול להעיד על רמת חדירות המעי.

תוצאות המחקר הראו קורלציה חזקה בין יחס לקטולוז/מניטול לבין מדד ה LBP בסרום בשתי הקבוצות. היתה גם קורלציה חזקה בין יחס לקטולוז/מניטול לבין זונולין בצואה בקבוצת האנשים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר.

בדיקות המוצעות ע"י מעבדות פרטיות

בארה"ב יש שתי מעבדות בולטות אשר מציעות בדיקות לבחינת מצב חדירות המעי:

מעבדה בשם Cyrex Labs מציעה בדיקה בשם Array 2 אשר בוחנת הימצאות של נוגדנים לזונולין ול LPS.

מעבדה בשם  Vibrant Wellness מציעה בדיקה בשם Wheat Zoomer אשר בוחנת רגישות לדגנים, מחלה אוטואימונית ומעי דליף, באמצעות בדיקות נוגדנים לאנטיגנים שונים.

מה גורם למעי דליף?

הרבה פעמים אנחנו מחפשים את הסיבה, הגורם האחד, שאם נטפל בו אז הבעיה תיפתר. לצערי הדברים לא עובדים ככה. הדברים הם מורכבים, יש הרבה גורמים ויש יחסי גומלין ביניהם.

ראינו שיש כמה מנגנונים שמרכיבים את מחסום המעי: הקשרים ההדוקים, הריר שמופרש, חומרים נוגדי חיידקים ורכיבים של מערכת החיסון. פגיעה בכל אחד מהמנגנונים האלה יכול לפגוע במחסום המעי.

המחקר בנושא הזה בעיצומו. עד עתה החוקרים הצביעו על כמה גורמים אפשריים שיש קשר בינם לחדירות מעי מוגברת, אבל עדיין לא ברור אם הם הסיבה או התוצאה. לדוגמה חדירות מעי מוגברת קשורה למצב דלקתי במעי, אך האם זו הסיבה או התוצאה?

דוגמה נוספת היא רגישויות מזון שגם קשורות לחדירות מוגברת של המעי. יכול להיות שהן התוצאה, אבל ברגע שהן מופיעות זה יכול לגרום לגירוי של רקמת הרירית במעי ולהחמיר את חדירות המעי, וככה נכנסים לספירלה שבה המצב הולך ומתדרדר וכל הזמן מופיעות רגישויות למזונות חדשים.

חומרי מזון שונים נחקרו בהקשר של השפעתם על מחסום המעי. לדוגמה חומצת האמינו גלוטמין מפחיתה את חדירות המעי. לעומת זאת מחסור באבץ מגביר את חדירות המעי. חומרים נוספים שמשפרים את פעולת מחסום המעי הם פוליפנולים כמו קוורציטין, גניסטין (מצוי בסויה), כורכומין ו EGCG (מצוי בתה ירוק) [20].

גורמים נוספים שנמצא קשר בינם לבין חדירות מוגברת הם סטרס, שתיית אלכוהול באופן קבוע, שימוש בתרופות מסוימות, אכילת מזונות עם גלוטן ודיסביוזה [21].

דיסביוזה היא מונח שמשמעותו חוסר איזון של חיידקי המעי. דיברתי על כך בהרחבה במאמר קודם. בהקשר של מעי דליף, ישנם חיידקים מועילים שתורמים לשמירה על מחסום המעי, בעיקר אלה הקשורים להפקה של חומצות שומן קצרות שרשרת. מאידך יש חיידקים, פרזיטים ופטריות אשר פוגעים במחסום המעי.

שיפור התפקוד של מחסום המעי

אם אתם חושדים שיש לכם מעי דליף כדאי לשפר את התפקוד של מחסום המעי ולמנוע אתגרים קיימים או בעיות עתידיות. אני ממליצה לפני שמתחילים לקחת תוספים, פרוביוטיקה או תוכנית תזונתית, לעשות בדיקות כדי להבין מה המצב. מעבר לבדיקה מקיפה של מערכת העיכול שעליה הסברתי במאמר על דיסביוזה, יש בדיקה נוספת שמומלץ לעשות וזו בדיקה לרגישויות למזון.

רגישויות למזון, או בשם אחר, אי סבילות למזון, שונות מאלרגיות בכך שהן מפעילות ענפים נפרדים של מערכת החיסון. בעוד שאלרגיות מופעלות על ידי ענף של מערכת החיסון שמייצר נוגדנים מסוג IgE, רגישויות למזון מופעלות על ידי נוגדנים מסוג  IgG, IgA, ו IgM, ואופי התגובה פחות אקוטי ויותר איטי.

אלרגיה לבוטנים, למשל, עלולה תוך דקות מצריכתם לגרום לפריחה מגרדת, נפיחות בגרון, לחץ דם נמוך, קוצר נשימה או תסמינים אחרים שעלולים לסכן חיים.

תגובה של רגישות למזון, לעומת זאת, יכולה להופיע אחרי מספר שעות עד מספר ימים, ותתבטא בתסמינים פחות שכיחים כגון נגעים בעור או פצעונים, עייפות, ריפלוקס, נפיחות בבטן, תסמונת המעי הרגיז, דפיקות לב, כאבי מפרקים, חרדה, תחושת עקצוץ וכאבי ראש.

זיהוי והמנעות ממזונות שאדם רגיש אליהם, יכולים לעזור לתהליך הריפוי של דופן המעי ומערכת העיכול. לעתים קרובות, אפשר להכניס מחדש מזונות אלה לאחר שהמעיים מתרפאים (למעט גלוטן).

לסיכום

הבריאות מתחילה במערכת העיכול. אצל כל אדם הסיבות לאתגר ייחודיות לו ואין תפריט או פרוטוקול שמותאם לאבחון רפואי. צריך להתאים את הפרוטוקול הטיפולי לגורמים שספציפיים לאותו אדם ורצוי להיעזר בבדיקות כדי לזהות בצורה מדויקת מהם הגורמים הללו.

מוזמנים ליצור קשר עימי להתיעצות לגבי האתגר שלכם. יעל שחם גפני

מקורות

1. Camilleri M, Madsen K, Spiller R, Greenwood-Van Meerveld B, Verne GN. Intestinal barrier function in health and gastrointestinal disease. Neurogastroenterol Motil. 2012 Jun;24(6):503-12. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01921.x. PMID: 22583600; PMCID: PMC5595063.

2. Kiela PR, Ghishan FK. Physiology of Intestinal Absorption and Secretion. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016 Apr;30(2):145-59. doi: 10.1016/j.bpg.2016.02.007. Epub 2016 Feb 10. PMID: 27086882; PMCID: PMC4956471.

3. Suzuki T. Regulation of the intestinal barrier by nutrients: The role of tight junctions. Anim Sci J. 2020; 91:e13357. https://doi.org/10.1111/asj.13357 

4. Di Vincenzo F, Del Gaudio A, Petito V, Lopetuso LR, Scaldaferri F. Gut microbiota, intestinal permeability, and systemic inflammation: a narrative review. Intern Emerg Med. 2024 Mar;19(2):275-293. doi: 10.1007/s11739-023-03374-w. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37505311; PMCID: PMC10954893.

5. Violi F, Castellani V, Menichelli D, Pignatelli P, Pastori D. Gut barrier dysfunction and endotoxemia in heart failure: A dangerous connubium? Am Heart J. 2023 Oct;264:40-48. doi: 10.1016/j.ahj.2023.06.002. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37301317.

6. Wasiak J, Gawlik-Kotelnicka O. Intestinal permeability and its significance in psychiatric disorders - A narrative review and future perspectives. Behav Brain Res. 2023 Jun 25;448:114459. doi: 10.1016/j.bbr.2023.114459. Epub 2023 Apr 29. PMID: 37121278.

7. Yirmiya R, Pollak Y, Morag M, Reichenberg A, Barak O, Avitsur R, Shavit Y, Ovadia H, Weidenfeld J, Morag A, Newman ME, Pollmächer T. Illness, cytokines, and depression. Ann N Y Acad Sci. 2000;917:478-87. doi: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb05412.x. PMID: 11268375.

8. Fasano A, Not T, Wang W, Uzzau S, Berti I, Tommasini A, Goldblum SE. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet. 2000 Apr 29;355(9214):1518-9. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02169-3. PMID: 10801176.

9. Fasano A. Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1258(1):25-33. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x. PMID: 22731712; PMCID: PMC3384703.

10. Fasano A. Leaky gut and autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2012 Feb;42(1):71-8. doi: 10.1007/s12016-011-8291-x. PMID: 22109896.

11. Christovich A, Luo XM. Gut Microbiota, Leaky Gut, and Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2022 Jun 27;13:946248. doi: 10.3389/fimmu.2022.946248. PMID: 35833129; PMCID: PMC9271567.

12. Mori K, Nakagawa Y, Ozaki H. Does the gut microbiota trigger Hashimoto's thyroiditis? Discov Med. 2012 Nov;14(78):321-6. PMID: 23200063.

13. Cayres LCF, de Salis LVV, Rodrigues GSP, Lengert AVH, Biondi APC, Sargentini LDB, Brisotti JL, Gomes E, de Oliveira GLV. Detection of Alterations in the Gut Microbiota and Intestinal Permeability in Patients With Hashimoto Thyroiditis. Front Immunol. 2021 Mar 5;12:579140. doi: 10.3389/fimmu.2021.579140. PMID: 33746942; PMCID: PMC7973118.

14. Demir E, Önal B, Özkan H, Utku İK, Şahtiyancı B, Kumbasar A, Yenmiş G, Demir B. The relationship between elevated plasma zonulin levels and Hashimoto's thyroiditis. Turk J Med Sci. 2022 Jun;52(3):605-612. doi: 10.55730/1300-0144.5352. Epub 2022 Jun 16. PMID: 36326320; PMCID: PMC10390110.

15. Tomov DG, Levterova BA, Mihaylova VN, Troev DM, Miteva MZ, Orbetzova MM. SERUM ZONULIN LEVELS IN HYPOTHYROID AND EUTHYROID PATIENTS WITH HASHIMOTO'S THYROIDITIS - A PILOT STUDY. Acta Endocrinol (Buchar). 2021 Oct-Dec;17(4):449-454. doi: 10.4183/aeb.2021.449. PMID: 35747862; PMCID: PMC9206160.

16. Ashok T, Patni N, Fatima M, Lamis A, Siddiqui SW. Celiac Disease and Autoimmune Thyroid Disease: The Two Peas in a Pod. Cureus. 2022 Jun 23;14(6):e26243. doi: 10.7759/cureus.26243. PMID: 35911325; PMCID: PMC9312543.

17. Schoultz I, Keita ÅV. The Intestinal Barrier and Current Techniques for the Assessment of Gut Permeability. Cells. 2020 Aug 17;9(8):1909. doi: 10.3390/cells9081909. PMID: 32824536; PMCID: PMC7463717.

18. Johnston SD, Smye M, Watson RG, McMillan SA, Trimble ER, Love AH. Lactulose-mannitol intestinal permeability test: a useful screening test for adult coeliac disease. Ann Clin Biochem. 2000 Jul;37 ( Pt 4):512-9. doi: 10.1177/000456320003700413. PMID: 10902869.

19. Seethaler B, Basrai M, Neyrinck AM, Nazare JA, Walter J, Delzenne NM, Bischoff SC. Biomarkers for assessment of intestinal permeability in clinical practice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021 Jul 1;321(1):G11-G17. doi: 10.1152/ajpgi.00113.2021. Epub 2021 May 19. PMID: 34009040.

20. De Santis S, Cavalcanti E, Mastronardi M, Jirillo E, Chieppa M. Nutritional Keys for Intestinal Barrier Modulation. Front Immunol. 2015 Dec 7;6:612. doi: 10.3389/fimmu.2015.00612. PMID: 26697008; PMCID: PMC4670985.

21. Camilleri M. Human Intestinal Barrier: Effects of Stressors, Diet, Prebiotics, and Probiotics. Clin Transl Gastroenterol. 2021 Jan 25;12(1):e00308. doi: 10.14309/ctg.0000000000000308. PMID: 33492118; PMCID: PMC7838004.